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难治血栓性血小板减少性紫癜的治疗

0 治疗 | 2017年12月24日

获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的特征是血小板减少、无明显诱因的微血管病溶血性贫血(MAHA),还可能包括发烧、轻度肾衰竭和神经功能损伤。它的特征是血管假性血友病因子(VWF)分裂酶缺失,ADAMTS13可导致微脉管系统的高纯环境中微血栓的形成。这导致微脉管闭塞、MAHA和器官缺血。诊断是基于临床症状的存在,与MAHA一致的实验室异常,ADAMTS13活性降低,还可能存在抗ADAMTS13自身抗体。急性TTP的一线治疗包括血浆置换和皮质类固醇。大量患者对这一疗法有抗性,而且需要进一步干预。

关于难治TTP患者的治疗数据和共识有限。治疗包括同时排除其它血小板减少症和MAHA的诱因,还应考虑到其它疗法。这篇文章描述了专家治疗难治TTP患者的疗法,并讨论了利妥昔单抗、增加血浆置换、脾切除和免疫抑制的使用,包括环磷酰胺、长春新碱和环孢霉素。本文还回顾了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潜在作用的最新研究,并探索新的治疗方法,包括重组ADAMTS13和抗VWF疗法。

【案例】

患者,女,25岁,表现为3天的疲劳、恶心、腹痛和易挫伤。她意识清醒,无热,有轻微的腹部压痛和四肢紫癜。她的血红蛋白为8.4 g/dL;血小板为15 x 109/L;肌酸酐为1.1 mg/dL;乳酸脱氢酶和网织红细胞增加,外周血涂片中的裂红细胞和成核红细胞明显。在缺乏其它明显血小板减少症和MAHA诱因的情况下,她被诊断为获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。

血样用于检查ADAMTS13活性和抑制剂水平,患者开始接受血浆置换(PEX)和强的松1 mg/kg/天。开始时,患者反应良好,第四天她的血小板计数增加至105 000/μL。但是,第五天,她开始发热,血小板降至40 000/μL。

获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的特征是血小板减少、无明显诱因的微血管病溶血性贫血(MAHA),还可能包括发烧、轻度肾衰竭和神经功能损伤。关于难治TTP患者的治疗数据和共识有限。治疗包括同时排除其它血小板减少症和MAHA的诱因,还应考虑到其它疗法。这篇文章描述了专家治疗难治TTP患者的疗法,并讨论了利妥昔单抗、增加血浆置换、脾切除和免疫抑制的使用,包括环磷酰胺、长春新碱和环孢霉素。本文还回顾了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潜在作用的最新研究,并探索新的治疗方法,包括重组ADAMTS13和抗VWF疗法。

【背景】

获得性TTP的初始特征是血小板减少症,MAHA,肾衰竭,神经功能损伤和发热。但是,现在普遍承认肾衰竭和高烧不是关键诊断特征。当疑似TTP时,血小板减少症和MAHA是诊断所必要的。TTP是一种血液学突发状况,如果不经治疗,死亡率达90%。经PEX和皮质类固醇治疗可显著降低死亡率至10%-15%。

获得性TTP是由于血管假性血友病因子(VWF)分裂丝氨酸金属蛋白酶——ADAMTS13缺失。抗ADAMTS13自身抗体可促进获得性TTP的发病。这一自身免疫过程可能是由于:(1)中和抑制ADAMTS13蛋白水解活性的抗体或(2)未中和阻碍ADAMTS13捆绑因子或增强ADAMTS13清除的抗体。先天性的TTP较罕见,是由ADAMTS13的遗传缺陷引起的。在缺乏ADAMTS13的情况下,在高纯环境中,非裂解超大VWF多聚体绑定血小板,形成不恰当的微血栓,导致微脉管阻塞和MAHA,从而导致器官缺血。

【TTP的诊断】

TTP的初始诊断应当基于临床病史,身体检查,常规实验室研究,外周血涂片中裂红细胞的存在。患者通常表现出一些体征和症状,而且有反映潜在微脉管血栓、MAHA和器官缺血的实验室异常(表1)。仅有5%的患者具有典型的五个临床特征,而且可能与当前实践——PEX初始治疗和ADAMTS13活性水平增加相关。因此需要进行详细评估来排除其它血栓微血管病(TMA)的潜在诱因(表3)。

对于患有血小板减少症和MAHA的患者,基线ADAMTS13活性低10%,存在或不存在ADAMTS13自身抗体很可能诊断为TTP。治疗之前应收集ADAMTS13分析样本,以避免错误的结果和诊断混乱。但是,78%的患者在使用PEX 3天之后的ADAMTS13活性仍然为10%。获得性TTP和其它情况下,ADAMTS13活性水平处于10%-40%之间,包括怀孕、尿毒症和炎症。

ADAMTS13活性检测不是100%灵敏也不是特异性的,而且这些结果和检测方法有关,可能不能立即使用。因此,开始或继续进行PEX治疗的决策必须是基于病史、身体检查和实验室检查的临床决策。医生在开始PEX治疗之前必须等待ADAMTS13的检测结果。

【获得性TTP的治疗】

PEX和皮质类固醇是获得性TTP的主要疗法。患有血小板减少症和MAHA,没有TMA次要诱因的患者满足获得性TTP的病情诊断。这些患者应立即接受PEX治疗,并至少接受一次血浆置换(PV),患者每天接受治疗直至发生缓解。根据2012年美国TTP血液会议共识,缓解被定义为达到血小板计数150 000/mL持续两天,正常或接近正常乳酸脱氢酶(LDH),神经功能损伤稳定或改善。PEX的治疗次数是可变的,抗ADAMTS13自身抗体滴度高的TTP患者治疗次数可能较多。

专家建议一经诊断立即进行补充PEX疗法和皮质类固醇治疗。PEX治疗TTP优于血浆置换,而且死亡率降低。尽管通常不耐受,但是可以使用非常大剂量(25-30 mL/kg)的血浆输注,随后开始PEX治疗。PEX可以代替ADAMTS13的不足,并移除抑制性自身抗体。

对于患有严重疾病或最初几天疾病进展的患者,PEX可加强至1.5 PV,一旦临床情况和实验室结果稳定就降低至1 PV。一旦达到缓解,即可停止PEX用药并密切监测血细胞计数和LDH。有限的证据表明逐渐减少PEX的用药次数和/或剂量没有意义。患者血浆置换法不稳定或发生感染则立即移除血浆置换导管。

【难治TTP】

对PEX和皮质类固醇不反应且需要额外疗法的患者比例为10%-42%。在很多文献中,难治TTP定义为使用PEX之后4-7天血小板反应障碍,或接受标准疗法的患者发生临床恶化。对于可能为难治获得性TTP的情况下,必须重新评估临床方案以鉴定其它的血小板减少症和MAHA诱因。在这种情况下,ADAMT13活性和抑制剂分析可能是最有效的。ADAMT13水平很低,抑制剂滴度高的患者很可能患有TTP,应当接受治疗。ADAMT13水平不低的患者可能不患有TTP,应当评估其它血小板减少症和MAHA的诱因。

例如,初始对PEX反应,随后恶化的患者应当评估败血症,因为血管相关感染或一些开创性药物比如抗生素会引发血小板减少症。如果临床再评估之后仍然诊断为难治TTP,并证实为ADAMTS13水平低的TTP,则应考虑免疫抑制药物。目前信息有限,而且没有关于免疫抑制药物治疗获得性TTP的随机对照试验。即使较少的信息和共识对治疗难治获得性TTP也是有效的。

【PEX耐药的TTP治疗方案】

皮质类固醇

皮质类固醇可用于获得性TTP的紧急治疗,而且应当与PEX一起使用。类固醇可以抑制抗ADAMTS13自身抗体的产生。但是,这一知识的基础还未被临床试验证实。对于获得性TTP的初始治疗,可使用强的松1 mg/kg/天治疗所有患者。但是,对于急性难治患者,临床上不稳定或有神经学症状的患者可增加免疫抑制。

一项随机试验比较了标准剂量(1 mg/kg/天)和较高剂量(10 mg/kg/天)静脉注射甲基强的松龙的疗效,结果显示后者缓解率有显著改善。对于临床恶化的患者,尽管使用标准剂量的皮质类固醇治疗,但是我们认为可使用大剂量甲基强的松龙1 g/天,共三天。

每天两次PEX

每天两次PEX是治疗难治获得性TTP的方案,虽然它的疗效数据有限。每天两次PEX可用于初始治疗急性患者,这些患者对每天单剂量PEX反应,血小板计数迅速降低或发生新的神经病学症状。在一项回顾性研究中,只有3/28名患者接受每天两次的PEX并获益。

就像许多回顾性研究一样,明显的获益是不确定的,因为其它疗法的初始或加强疗法通常同时使用。医生通常使用每天两次PEX治疗难治患者。Cryosupernatant与VWF多聚体的相对不足有关,疗效似乎与新鲜冰冻血浆治疗TTP的疗效等同。因此,至患者的血浆置换中,医生通常使用新鲜冰冻血浆做置换液。

利妥昔单抗

利妥昔单抗通常用于治疗难治或复发TTP,缓解率良好。大多数的数据是根据利妥昔单抗和其它免疫抑制药物同时使用的病例报道和病例分析。一些深入研究为这一话题增加了其用于临床表现的清晰度。在一些案例中,急性难治和/或复发TTP经利妥昔单抗单药治疗后临床缓解达到87%-100%,血小板恢复发生于首剂量后的11-14天。

一项观察性研究了21名接受利妥昔单抗治疗难治TTP患者和历史对照的疗效,显示缓解率为100%,血小板恢复时间减少,而对照组的缓解率为78%。抗ADAMTS13抗体消失,使用利妥昔单抗后,ADAMTS13活性水平显著改善。在缺乏随机前瞻性试验的情况下,很难确定,但是现有数据表明利妥昔单抗可能增加ADAMTS13活性,降低血小板计数反应事件,降低PEX的持续时间,而且可能预防复发。根据医生观点,如果患者对PEX和类固醇不反应,可以使用利妥昔单抗治疗难治获得性TTP患者。

利妥昔单抗的最佳剂量、输注时间、维持疗法的作用和长期不良反应仍存在一些疑问。最常用的剂量为375 mg/m2/周,共4周。这一剂量是基于治疗淋巴瘤的剂量。不同小组尝试了其它剂量治疗TTP,包括第0, 3, 7和14天使用利妥昔单抗375 mg/m2。外周CD201 B细胞损耗发生于中位3天(1-14天)后。但是,利妥昔单抗对淋巴结、组织和脾中B细胞清除的作用尚不清楚。

一项初始研究评估了利妥昔单抗(100 mg/周,共四次剂量)作为PEX和皮质类固醇的附属药物治疗TTP的疗效。由于PEX治疗时,65%的利妥昔单抗被移除,因此利妥昔单抗给药频繁程度高于每周一次可能更加有效。然而,需要进行进一步的研究来确定最佳剂量和利妥昔单抗和PEX的服药安排。利妥昔单抗通常耐受性良好,但是会产生输注反应。接受利妥昔单抗治疗的患者发生罕见严重并发症,包括进展性多病灶脑白质病、带状皮疹横贯性脊髓炎、脑炎、截瘫、乙型肝炎再激活和心脏毒性。但是,大多数接受利妥昔单抗治疗的TTP患者并发症并未报道。

在现行实践中,当PEX治疗4-7天后未发生血小板反应,或PEX和皮质类固醇治疗期间发生临床恶化时,可以考虑使用利妥昔单抗治疗TTP患者。剂量为375 mg/m2/周,共4周,测定PEX治疗时间,以便利妥昔单抗输注后使用PEX;通常利妥昔单抗使用24小时后使用PEX。

【PEX、类固醇和利妥昔单抗治疗失败后的治疗方案】

大剂量皮质类固醇、大体积PEX和利妥昔单抗治疗失败的患者可以考虑替代疗法——脾切除术或加强的免疫抑制,比如环磷酰胺、长春新碱和环孢霉素。这些疗法已经用于临床实践很多年了,其初始证据主要是来自小型案例分析和轶事证据。

脾切除术

在有限的已发表文献中,难治TTP对脾切除术的缓解率是可变的。在一项案例分析中纳入6名难治TTP患者,患者接受脾切除术,其中1名立即死亡,而其余5名的临床病程复杂,包括血细胞比容恶化,血小板减少症和昏迷。另一方面,在另一项纳入6名患者的案例分析中,脾切除术导致每名患者在6天之内达到缓解。脾切除术患者的10年无复发生存率为70%。一篇文献回顾性描述了74例难治TTP患者,发现只有8%的患者对脾切除术无反应。

脾切除术可能不仅能够清除抗ADAMTS13抗体的主要位点,而且移除调理ADAMTS13清除的主要位点。当考虑脾切除术时,应当权衡手术进程的初始风险,感染的长期风险和临床方案的潜在获益。新型免疫抑制疗法显示治疗难治TTP有良好前景,而脾切除术在未来可能不太有利。本文医生一般很少使用脾切除术治疗利妥昔单抗难治TTP患者。

环孢霉素

环孢霉素是一种免疫调节药物,可以抑制T细胞活性,因此抑制白介素-2受体表达和白介素-2产生。在病例报告和团队研究中,环孢霉素可成功治疗难治TTP。在一项评估PEX和环孢霉素治疗TTP的研究中,所有患者的缓解率为89%。尽管这项研究显示ADAMTS13活性和抑制ADAMTS13抑制剂方面有所改善,但是缓解率与PEX单独使用非常相似。

在TTP治疗中,环孢霉素通常至少持续6个月,而且在一些复发病例中,患者接受环孢霉素再治疗仍会发生反应。环孢霉素很少使用是因为它会引发与TTP无关的TMA。但是,本文作者认为对于肾功能稳定的患者,环孢霉素是治疗PEX、类固醇和利妥昔单抗难治TTP的合理方案。

环磷酰胺和长春新碱

在利妥昔单抗可用前,环磷酰胺免疫抑制疗法是治疗PEX和类固醇难治TTP患者的合理疗法。这是基于一些病例报告和案例分析。最近,环磷酰胺用于治疗利妥昔单抗难治患者,或与利妥昔单抗联合治疗类固醇和PEX难治患者。在最近的一项案例分析中,5名难治TTP患者(PEX、类固醇长春新碱、利妥昔单抗难治)接受3-6脉冲的环磷酰胺(500-750 mg/m2/脉冲),首次脉冲中位10天后,患者发生持久血小板恢复。

环磷酰胺的不良反应包括骨髓抑制,感染风险,不孕和潜在长期骨髓增生异常综合征/白血病风险。急性感染和潜在TTP恶化风险导致其不作为一种有利选择。因此,利妥昔单抗被广泛应用,而环磷酰胺只作为利妥昔单抗难治TTP患者的潜在挽救疗法。另外,由于不孕或恶性肿瘤风险,尽量避免使用环磷酰胺治疗年轻患者。

长春新碱治疗复发/难治TTP患者达到缓解率50%-87%。不良反应包括轻度外周感觉异常,肌无力,麻痹性肠梗阻和短暂秃头症。长春新碱作为TTP的初始疗法,其疗效优于难治患者。环磷酰胺和长春新碱联合疗法治疗难治TTP有效。在利妥昔单抗时期,作者建议这一联合疗法只用于利妥昔单抗难治患者。


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