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血栓性血小板减少性紫癜

0 血小板常识 | 2017年12月24日

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种少见血液病,患病率10例/百万/年,首次发作多在成年,10%发生于儿童和青少年。TTP主要与自身免疫有关,亦有遗传性TTP(USS),女性患者2倍于男性,死亡率10%-20%。过去20年里TTP最大进展是发现了ADAMTS13的作用,加深了对TTP发病机制理解,改善了疾病的诊断与治疗。法国Joly教授在BLOOD杂志发文对这一罕见疾病作了全方位描述。


一、TTP发展历程


1924年TTP首次见诸于文字描述,患者表现为血栓性微血病病(TMA),1982年开始怀疑vWF因子可能参与TTP发生,1985年证实TTP微血栓中存在大量vWF,经验性血浆置换(TPE)使得生存由10%上升至85%,1998年证实vWF裂解蛋白酶缺乏与TTP相关,2001年证实vWF裂解蛋白酶为ADAMTS13,随后研究证实TTP时ADAMTS13活性不足10%。


二、TTP定义与病理生理学


TTP定义有临床表现与生物学标志二方面内容,前者包括多脏器缺血症状,尤其是脑缺血,微血管病性溶血和严重血小板减少,后者指ADAMTS13活性<10%。


ADAMTS13缺乏的后果是血小板与VWF多聚体高粘附,小动脉中形成富血小板微血栓。导致ADAMTS13缺乏的最主要机制是ADAMTS13抗体IgG,抗体与ADAMTS13结合后抑制其活性。约20%-25%病例未检测到抗体,可能是其它机制所致,包括检验敏感性不足,Ig同型体,ADAMTS13合成分泌减少(急性肝功衰竭),参与脓毒血症的酶分解ADAMTS13,游离血红蛋白或白介素酶促抑制ADAMTS13。


ADAMTS13缺乏的少见机制是隐性遗传性双等位基因突变所致先天性TTP,目前已报道突变有150个,多数位于N末端,70%为错义突变,30%为截短突变。ADAMTS13 突变的临床外显性变化较大,儿童期发作的USS与成人期发作的USS突变不同,多为p.Arg1060Trp。


虽然ADAMTS13是TTP发生的必要因素,但获得性TTP仍存在一些危险因素,包括女性、黑人、HLA-DRB1*11和肥胖,导致VWF 升高的病理生理学因素可能是TTP发作的诱发因素。HLA-DRB1*04则具有保护作用。


三、诊断


1.  临床表现


历史上采用五联征定义TTP,包括发热、血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状、肾功能不全,5联征俱存的患者实际不足10%。最常见表现仍是血小板减少和微血管病性溶血性贫血,血涂片可见破碎红细胞。


与内脏缺血或梗塞相关的症状是60%患者有神经系统表现,包括头痛、意识混乱、中风、昏迷和癫痫,25%患者有心脏缺血表现,包括电生理异常和心肌梗塞,35%表现为肠系膜缺血,致腹痛、腹泻,肾脏表现为尿白尿、血尿,急性肾功不全在TTP并不多见。


除了上述与TTP微血栓相关的症状, 50%患者可有其它表现,最多见的是细菌感染、自身免疫病、妊娠、药物(丝裂霉素、环孢素、奎宁、氯吡格雷、噻氯匹定)、HIV、胰腺炎、癌症和器官移植,有些参与了TTP的促发。


2.  鉴别诊断


主要需与溶血尿毒综合征(HUS)鉴别,HUS也是TMA,与志贺产毒大肠杆菌或补体旁路蛋白异常(不典型HUS)有关,其它具有TMA的疾病如癌症、器官移植、脓毒血症、先兆子痫、HELLP综合征也需鉴别。此外还需鉴别的疾病包括Evans综合征、与自身免疫病相关的缺血表现。


区分TTP很重要,因为TTP具有严重ADAMTS13缺乏,对TPE治疗可能有反应,而其它疾病则需要其它治疗,不过部分HELLP综合征可能也对TPE有反应。另外TTP需要长期随访。


3.  实验室检查


(1)常规检查


网织红细胞>120×109/L,结合珠蛋白检测不到,乳酸脱氢酶(LDH)增高,红细胞碎片>1%,若非自身免疫疾病则Coombs试验阴性,可有蛋白尿、血尿、肌酐和尿酸增加,60%患者肌钙蛋白>0.1 μg/L,但无临床心脏受累表现,10%患者有心电复极异常。TTP评分可预测获得性ADAMTS13缺乏,评分包括血小板计数、肌酐、抗核抗体、D二聚体、网织红细胞和间接胆红素。


(2)ADAMTS13检查


如果ADAMTS13活性不足10%,则可明确诊断TTP,接下来要分析ADAMTS13缺乏原因,包括抗体、抑制物或基因检查(图1)。ADAMTS13活性分析方法包括胶原结合活性分析、FRETS-VWF73分析和 ELISA法分析ADAMTS13活性,不过通常耗时,且非急诊可查项目,临床遇到可疑患者时应预先留取血液标本以便后期证实是否存在ADAMTS13活性异常,随即开始一线治疗。



图1 ADAMTS13检测流程


四、特殊类型TTP


1.  产科TTP


怀孕相关TTP多发生于第二次怀孕,USS多发生于第一次怀孕,获得性TTP可发生于任何一次怀孕,40%患者因此流产,与其它产科TMA(子痫、HELLP综合征)相比引产并不能改善TTP症状,因此胎儿如无异常,不必中止妊娠,患者应按常规治疗。产科TTP中33%为USS。


2.  特发性TTP和与自身免疫病相关TTP


具有二个特征:男女比为1:2.5,90%ADAMTS13抗体阳性。随访期间特发性TTP患者可出现其它自身抗体,与某些自身免疫病相关。


3.  HIV相关TTP


常常因TTP才发现HIV感染,HIV并不影响TTP预后,对TPE治疗的反应、缓解率及生存率均与特发生TTP相似,患者可从TTP常规治疗与抗病毒联合治疗中获益。


4.  癌症或器官移植相关TTP


癌症或器官移植相关TTP可检测到ADAMTS13活性,因此并非免疫介导的ADAMTS13缺乏,男女发生率相似,老年发病率更高,预后差于其它类型TTP,对TPE治疗反应差。


5.  儿童和青少年发作TTP


儿童和青少年期发作的儿科TTP在所有TTP中不足10%,经常误诊为HUS、免疫性血小板减少、Evans综合征和恶性血液病,预后差。儿科TTP中USS发病率高,典型USS初次发作多在婴儿期或儿童早期,疾病严重程度变化大,可能与ADAMTS13特定突变、遗传背景和环境因素有关。


研究显示儿科获得性TTP与成人TTP相似,特发性与非特发性比为55%/45%,非特发性TTP的伴随情况主要是感染和自身免疫病,最常见ADAMTS13缺乏获得原因是ADAMTS13抗体,特发性TTP多在>10岁时发生,女性为主,高频存在ADAMTS13抗体,非特发性TTP特征是<10岁发生,肾功受损更多,ADAMTS13抗体阳性率较低。


五、预后与随访


TPE早期使用可使第一次TTP发作生存率达80%-90%,高龄、极高LDH(10倍上限)表明更多器官损害,肌钙蛋白增加(>0.25 ng/mL)与死亡和难治相关。尽管体检和实验室检查已正常,但很多TTP患者仍报告未完全恢复,生活质量下降,神经认知缺陷、高血压和抑郁发生率更高,TTP患者更易发生自身免疫病。40%自身免疫TTP患者会有多次复发,由ADAMTS13抗体所致。目前ADAMTS13是唯一可预测TTP复发的生物学指标。


六、治疗


完全反应标准是连续2天血小板>150×109/L,LDH正常,临床表现恢复;持续治疗反应定义为停止TPE后至少持续30天;达治疗反应标准30天内疾病复发定义为加重,30天以后的疾病复发定义为复发;难治性定义为30天内无治疗反应,或60天内无持续治疗反应。


 一线治疗


(1)血浆置换


TPE仍是TTP治疗基石(图2),一旦TTP诊断确立就应开始TPE治疗,首次1.5×血浆容积,其后1.0×血浆容积,器官受累症状消失、血小板稳定恢复、溶血停止后可停用每日TPE,也有建议TPE应在3周内逐渐停止以免病情再次加重。认为新鲜冰冻血浆和去病毒血浆等效,理论上血浆冰冻悬浮物已去除了高分子VWF,因此更具优势。



图2 成人发作获得性TTP治疗流程


(2)糖皮质激素


由于获得性TTP具有自身免疫病特征,因此可使用糖皮质激素,高剂量甲泼尼龙10mg/kg/日×3后改为2.5mg/kg/日,有效性可能超过标准剂量1mg/kg/日。


(3)利妥昔单抗


传统治疗无效时在TPE基础上加用利妥昔单抗,375mg/m2 /周×4,缓解率可达89%-98%,随访第一年无复发。目前认为利妥昔单抗高效、复发率低,作为一线治疗是恰当的。


(4)其它免疫调节剂


利妥昔单抗时代前,难治TTP治疗主要使用长春新碱,缓解率73%;环孢素也可用于治疗难治性TTP,与TPE联合作为一线治疗。不过目前利妥昔单抗已优先用于获得性TTP治疗,因此长春新碱和环孢素可用于其它方法难治性TTP。


(5)新药


N乙酰半胱氨酸能抑制血小板粘附于VWF多聚体,硼替佐米能去除浆细胞、抑制ADAMTS13重组,VWF糖蛋白1b抑制剂caplacizumab能明显缩短血小板恢复时间,正在进一步评估中。


(6)严重TTP的治疗


对无反应TTP,利妥昔单抗起效时间可能延迟超过2周。如果患者对标准TPE和强的松治疗无反应,就需增加治疗强度,可在2次/日TPE基础上加入利妥昔单抗,脉冲式环磷酰胺,硼替佐米,甚至脾切除,具体治疗应根据临床过程确定。


(7)预防复发


预防TTP复发很重要,利妥昔单抗通过减少ADAMTS13抗体产生能明显减少TTP复发率;脾切除也能明显减低复发;对于USS,输入血浆就足以逆转临床表现,妊娠女性需预防性输注血浆,儿科USS患者发生感染、手术和疫苗接种时也要血浆治疗;未来重组ADAMTS13可能是遗传性TTP的治疗选择。


七、结语


TTP迅速诊断仍是挑战,这可能会影响治疗与预后,此外需要更新的治疗以进一步改善TTP的结局。



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