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血液前瞻—激素抵抗型急性移植物抗宿主病治疗现状与前景

0 注意事项 | 2021年8月6日

2021年7月23-25日,“2021中国血液病大会暨第十五届中国医师协会血液科医师年会”在美丽的滨海城市大连盛大开幕。大会邀请国内近千位优秀的血液学专家学者分别就目前的血液疾病相关的热点问题进行深入探讨和交流。会议期间,莫晓冬副教授分享了白介素-2受体拮抗剂(IL-2RA)治疗激素抵抗型急性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)的进展与荟萃分析。

急性移植物抗宿主病(aGVHD)是异基因造血干细胞移植后最严重的并发症之一。aGVHD患者长期使用一线糖皮质激素易引起多种毒副反应,或发生激素抵抗。SR-aGVHD患者的长期预后极差,其治疗面临着格外棘手的挑战。近年来,随着各种新药的不断出现,以巴利昔单抗为首的IL-2RA为SR-aGVHD患者带来更多获益。

激素抵抗是目前急性移植物抗宿主病治疗面临的主要挑战之一

aGVHD是异基因造血干细胞移植后的常见并发症,是移植物组织中的免疫活性细胞与组织抗原不相容的受者组织之间的反应。即便是人类白细胞抗原完全匹配的亲缘供者移植,且受者接受严格的免疫抑制预防,仍有30%~60%的患者移植后有发生aGVHD的风险。因移植种类不同有明显临床征象的Ⅱ-Ⅳ度aGVHD的发病率在10%~80%不等,平均发病率为40%,一般发生于移植后20~40天内,且发生时间越早越容易进展为重度aGVHD。

根据《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(III)-急性移植物抗宿主病(2020年版)》(以下简称《2020中国共识》),aGVHD一线治疗药物为糖皮质激素,其中甲泼尼龙最常用,推荐起始剂量1mg/kg/d或2mg/kg/d(分2次静脉注射),同时将环孢素A谷浓度调整至150-250μg/L。但是,激素长期用药可产生耐药和依赖(即激素抵抗),SR-aGVHD患者的长期预后极差,死亡率高达70-80%,其治疗面临着格外棘手的挑战。

根据《2021 CSCO指南》判定为SR-aGVHD的患者,应尽快启动二线治疗

aGVHD患者长期使用激素易引起多种毒副反应,例如诱发或加重感染、诱发肾上腺皮质功能亢进综合征、高血压、动脉粥样硬化和骨质疏松等。根据《CSCO异基因造血干细胞移植治疗白血病及骨髓增生异常综合征指南(2021年版)》(以下简称《2021 CSCO指南》),激素耐药是指一线激素开始治疗后3-5天内疗效评估为疾病进展或治疗5-7天内疗效评估为无反应,此外,激素依赖是指初始一线治疗激素不能减量或激素减量过程中aGVHD再活动。激素耐药和激素依赖均为激素治疗失败(即激素抵抗),推荐启动二线治疗。

根据《2020中国共识》和《2021 CSCO指南》,二线治疗方案的最佳选择目前尚无定论,但巴利昔单抗是国内迄今选用最多的二线药物,对成人SR-aGVHD的总有效率达78.7%-86.8%,CR率达60.9%-69.8%;对儿童半相合供体造血干细胞移植后激素耐药aGVHD的总有效率达85%,CR率达74%,而且巴利昔单抗副作用少,患者长期生存率高。

IL-2RA对SR-aGVHD疗效荟萃分析:提供巴利昔单抗作为SR-aGVHD潜在治疗药物的证据支持

首先,对于SR-aGVHD二线治疗药物的选择尚无共识,巴利昔单抗是中国最多选用的二线药物;其次,既往关于IL-2RA在SR-aGVHD患者中的研究报道以小样本独立研究为主,缺乏大样本、随机对照研究;所以,我们团队希望通过对已发表文献的汇总荟萃分析,从而获得更具代表性的结论,为临床上IL-2RA的选择提供证据支持。

第一项荟萃分析通过对已发表文献的汇总分析评估了巴利昔单抗在SR-aGVHD患者中的疗效。在合并分析纳入的研究中,试验终点的ORR,CR和PR分别是70.49%,25.09%和37.66%;28天时的ORR,CR和PR分别是66.64%,23.85%和29.29%,汇总分析结果表明,巴利昔单抗治疗SR-aGVHD的缓解率与既往研究报告的结果一致,随着时间的推移,巴利昔单抗治疗患者的ORR逐渐增加。

第二项荟萃分析通过对已发表文献的汇总分析评估了4种IL-2RA(巴利昔单抗、达克珠单抗、依诺莫单抗和地尼白介素)在SR-aGVHD患者中的疗效及安全性。汇总分析结果表明,以巴利昔单抗为基础的二线治疗,无论是任意时间点还是治疗1个月内均显示出最高ORR(高达81%)和最高CR率(高达62%)。以巴利昔单抗为基础的二线治疗在不同器官反应中均显示出较高的ORR和CR率,其中肠道及肝脏SR-aGVHD的CR率显著优于达克珠单抗组。另外,以巴利昔单抗为基础的二线治疗使用后总感染率显著低于以依诺莫单抗为基础的二线治疗。

两项荟萃分析研究进一步提供了巴利昔单抗可被视为SR-aGVHD二线治疗潜在推荐药物的证据,相信在未来临床实践中,巴利昔单抗将得到更广泛的应用,让好药可以发挥最大的价值,造福更多SR-aGVHD患者。

总结

aGVHD是异基因造血干细胞移植后的常见并发症,其一线标准治疗为糖皮质激素,如果出现激素耐药或激素依赖,应尽快启动二线治疗。《2020中国共识》和《2021 CSCO指南》一致推荐,巴利昔单抗是目前国内选用最多的aGVHD二线药物。此外,两项荟萃分析研究证实,巴利昔单抗治疗SR-aGVHD具有较高的有效率,且安全性良好,是非常有价值的治疗药物。未来仍需要前瞻随机对照研究进一步比较巴利昔单抗和其他二线治疗药物治疗SR-aGVHD的有效性和安全性,为临床上SR-aGVHD的治疗选择提供更多循证医学证据。


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