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儿童原发免疫性血小板减少症 0 血小板常识 | 2020年5月3日

原发免疫性血小板减少症(ITP)是小儿最常见的原因不明的获得性出血性疾病，绝大多数是由免疫介导的血小板破坏增多所致，其特点是血小板减少、骨髓巨核细胞正常或增加、以及缺乏任何原因包括外源的或继发性因素。根据病程分为持续性ITP、新诊断ITP 与慢性ITP;根据出血严重程度分为重型/非重型ITP;根据治疗效果分为普通型/难治性ITP。

【病因与发病机制】儿童ITP有时又称感染后血小板减少性紫癜，80%的ITP患者在发病前3周左右有上呼吸道感染病史，还有20%患者发病前有明确的风疹、麻疹、水痘、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、肝炎、巨细胞包涵体病等疾病。约1%患者因注射活疫苗后发病。慢性ITP多起病隐袭，病因不清。血小板减少不可能是病毒对血小板的直接破坏所致，因为ITP常在病毒感染后2-3周发病，且患者血清中大多数存在血小板相关抗体(PAIg)，因此可能是机体对感染的一种天然免疫反应引起的。

儿童ITP血小板减少的可能机制是：1.病毒感染后，机体产生免疫应答，形成抗原-抗体复合物，附着于血小板膜Fc受体，使血小板易在单核-巨噬细胞系统内被破坏，导致血小板减少;2.病毒改变血小板结构，使血小板抗原性发生改变，引起自身免疫反应，产生抗血小板抗体，使血小板破坏增加;3.抗病毒抗体与血小板膜表面成分存在交叉反应，引起血小板破坏;4.机体抗病毒免疫反应过程中，过多地产生特异的抗血小板抗体，引起血小板破坏增多。

【流行病学】儿童ITP好发于冬、春两季，与病毒感染的高峰季节一致，80%的患者在感染发生后1-3周起病，但也可短至2天，长者可达6周。本病见于小儿各年龄时期，发病的高峰年龄是2-6岁,新诊断的ITP多见于婴幼儿时期，7岁以后明显减少;慢性ITP无明显年龄高峰，但多见于学龄期。

【临床表现】既往无出血史，起病急骤，可有畏寒发热。主要的症状为皮肤和黏膜广泛出血。皮肤有较明显散在针尖大小的出血点，形成瘀点和瘀斑，分布不均，通常首发于四肢，以后扩展至躯干，出现全身性出血斑或血肿。黏膜出血表现为鼻出血，牙龈出血，口腔、舌黏膜血泡，常见呕血或黑便，多为口鼻出血时咽下所致，也常有消化道、泌尿生殖系出血。球结膜下出血相当多见，少数有视网膜出血。出血程度与血小板减少程度一致。3%-4%儿童ITP病情较重，但发生致命性颅内出血(通常为蛛网膜下腔出血)的可能性约为0.1%。发生自发严重出血者的血小板水平一般在10×109/L以下，通常低于4×109/L。体检除皮肤、黏膜出血外，约10%患者可有轻度肝脾肿大，但极少超过肋下2-3cm，淋巴结肿大常见，反映了患者在近期内有病毒感染。出血严重者可有失血性贫血，偶可发生失血性休克。有局部血肿者常伴相应症状，颅内出血时表现为头痛、嗜睡、昏迷、抽搐、麻痹等症状。急性暴发型患者除血小板减少外，常伴有血管壁的损害，故出血较重。

【实验室检查】

1.血象起病时血小板减少通常较严重，多数病例血小板<20×109/L，血小板寿命明显缩短，通常只有几个小时。出血不重者多无红、白细胞的改变，偶见异常淋巴细胞，提示由于病毒感染所致。出血严重时可伴有红细胞和血红蛋白减少，白细胞增高，网织红细胞于大出血后可增多。反复出血持续时间较长时为小细胞、低色素性贫血。嗜酸性粒细胞增多较常见。

2.骨髓象出血严重者可见反应性造血功能旺盛。骨髓巨核细胞数正常或增加，原始巨核细胞和幼稚巨核细胞百分比正常或稍高，成熟无血小板形成的巨核细胞显著增加，可达80%，而成熟有血小板形成的巨核细胞极少见。为了确诊此病而排除白血病或再生障碍性贫血时须进行骨髓检查。

3.其他检查由于血小板明显减少，故出血时间延长，血块收缩不良，束臂试验阳性，凝血功能正常。众多研究表明，血小板相关抗体增高。

【诊断与鉴别诊断】根据患者的临床表现，前驱病毒感染史，实验室检查结果一般容易做出诊断。ITP的诊断是排除性诊断，需排除其他引起血小板减少的疾病方可诊断。

1.再生障碍性贫血：表现为发热、贫血、出血三大症状，肝、脾、淋巴结不大，与ITP伴有贫血者相似，但一般贫血较重，白细胞总数正常或减少，中性粒细胞数减少，网织红细胞绝对值减少，骨髓粒、红系统增生减低，巨核细胞减少或极难见到。

2.急性白血病：ITP需与白细胞不增高的急性白血病鉴别，急性白血病可有发热、贫血、出血等症状，还可出现骨痛和肝、脾、淋巴结肿大，外周血涂片中可见各期幼稚白细胞，通过骨髓检查可确诊。

3.过敏性紫癜：过敏性紫癜为最常见的血管炎之一，以非血小板减少性紫癜、关节炎或关节痛、腹痛、胃肠道出血及肾炎为主要临床表现，皮疹是本病的主要表现，为对称性出血性斑丘疹，以下肢多见，特征性皮疹为高出皮肤，初为小型荨麻疹或粉红色斑丘疹，压之不褪色，即为紫癜。血小板不少，一般易于鉴别。

4.红斑性狼疮：早期可表现为血小板减少性紫癜，有怀疑时应检查抗核抗体及狼疮细胞可助鉴别。

5.Wiskortt-Aldrich综合征：本病多见于男性，属性联隐性遗传性疾病。特点是新生儿、婴儿期即开始发病，具有三联征，即血小板减少、严重的湿疹、反复多发性感染。年幼时可因颅内出血、感染而死亡。

6.Evans综合征：是自身免疫性溶血性贫血，同时伴有血小板减少，并能引起紫癜等出血倾向的一种病症。本病的特点是自身抗体的存在，导致红细胞以及血小板的破坏过多，而造成溶血性贫血以及血小板减少性紫癜，Coomb’s试验阳性。病情多严重，多数患者经激素或脾切除治疗有效。

7.血栓性血小板减少性疾病：为一种不常见的血栓性微血管病，伴有微血管病性溶血性贫血。临床特征为发热，血小板减少性紫癜，微血管病性溶性性贫血，多种神经系统损伤和肾损害等。血常规检查：血小板减少，中度贫血，网织红细胞增多，白血病增多伴随核左移。外周血涂片可以见到大量的大小不一、形状各异的红细胞碎片(裂体细胞)，碱性点彩红细胞也经常可见。血清抗人球蛋白试验阴性。可显示肾功能不全，如血尿、蛋白尿、氮质血症、酸中毒等。预后不良。

8.继发性血小板减少性紫癜：严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。各种脾肿大疾病、骨髓受侵犯疾病、化学药物过敏和中毒、溶血性贫血均可伴有血小板减少，应仔细检查，找出病因，以与ITP鉴别。

【治疗】发病初期，应减少活动，避免创伤，尤其是头部外伤，重度者卧床休息。积极预防和控制出血，阿司匹林可致出血，需避免使用。给予足量的液体和易消化的食物，避免肠黏膜损伤。局部出血者压迫止血。儿童ITP患者症状相对较轻，多数能在数周内自发缓解，可以不给予特殊药物治疗，对出血较重者应酌情给予治疗。

一、一线治疗：虽然这些治疗有效，但无法保证达到持续缓解。

1.糖皮质激素首选泼尼松，推荐剂量为1-2mg/kg·d，分2-3次或清晨一次口服，但也有报道表明0.25mg/kg·d同样有效。一般用药3周左右，最长不超过4周，逐渐减量停药。停药后即使血小板下降，只要出血不明显即可继续观察，不再用激素。若再次发生广泛出血，仍需加用激素治疗，待出血好转后改为隔日用药或仅用小剂量维持，使不发生出血即可。

2.静脉丙种球蛋白 (IVIg) 儿童ITP患者以大剂量IVIg 400mg/kg·d×5天治疗，60%-85%患者血小板水平明显升高，通常在数天内恢复正常水平，甚至有些患者在治疗第一天血小板即开始上升。也有作者报道单剂IVIg 1.0g/kg同样有效。鉴于IVIg毒性小，且能使大部分患者血小板水平迅速升高，因此儿童ITP出血症状很重时有必要选用IVIg治疗。IVIg不干扰其他形式的治疗，且与其他形式的治疗有协同作用，其主要缺点是价格昂贵。IVIg治疗儿童ITP公认有效，但是否应该常规应用则无定论。主要是因为①儿童ITP颅内出血发生率低，无法确定其是否降低颅内出血发生率;②没有证据表明IVIg能降低儿童ITP发展为慢性ITP的可能性。

3.抗Rh(D)球蛋白几乎对所有患者都有效，对于慢性ITP，每5周静脉输注25-75μg/kg，可以防止血小板严重减少。

二、二线治疗：对于持续性或是慢性ITP，可采用二线药物。

1. 利妥昔单抗：利妥昔单抗常用量为每周375 mg/m2共4周，而低剂量方案100 mg/m2疗效相当。利妥昔单抗的副作用包括输液反应、血清病和心律失常，禁忌证是乙肝感染患者。

2. 促血小板生成素及其受体激动剂：促血小板生成素(TPO)及其TPO样药物对1TP也具有良好疗效，可显著提高患者血小板水平，且不良反应小，但需要维持治疗，停药后血小板多降至低水平。

4.脾切除术：脾切除对慢性ITP的缓解率为70%-75%，但应严格掌握手术指征，尽可能推迟切牌时间。4岁以下儿童一般不主张施行脾切除术，4岁以上的儿童如有必要，也应在确诊ITP 12个月后才能考虑。脾切除具有最大机会得到长期缓解，但其临床应用已逐渐减少。

【病程及预后】儿童ITP多可自发缓解。80%以上的患者不管治疗与否，最终能恢复正常，半数患者在6周内血小板计数恢复正常。病情较严重者应积极治疗，血小板恢复正常一般是持久性的，但也有少数患者可能在感染、接种疫苗等因素触发下，再次或多次复发。约15%的患者在12个月内血小板不能恢复正常，这类患者一般考虑为慢性ITP。目前没有证据证明药物治疗能阻止儿童ITP向慢性ITP发展。具有以下因素的患者，病程较易转为慢性：①发病前没有感染病史;②血小板呈中等减少;③血小板抗体较低者。

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